加兰他敏片(氢溴酸加兰他敏片)

一、氢溴酸加兰他敏片的药代动力学

加兰他敏是一个低清除率(血浆清除率约为300毫升/分钟)、中等分布容积(平均VdSS为175升)的药物，以双指数方式下降，它的终末半衰期大约为7－8小时。单次口服8mg加兰他敏后吸收快速，1.2小时后达峰，峰值血药浓度为43±13ng/ml，平均AUC∝为427±102ng·h/ml。绝对口服生物利用度高(88.5%)。与食物同服，加兰他敏吸收速度减慢(峰值血药浓度减少了25%)，但食物并不影响加兰他敏的暴露量(AUC)。重复口服给与加兰他敏(一次12mg，一日两次)后，加兰他敏的平均谷浓度及峰浓度范围为30－90ng/ml。加兰他敏在一次4－16mg，一日两次给药时呈线性药代动力学。单剂量口服4mg[sup]3[/sup]H－加兰他敏，7天后在尿液中回收了90－97%的放射活性，而在粪便中为2.2－6.3%。口服及静注加兰他敏，肾脏清除率约为65ml/分钟，在24小时内，有18－22%的剂量以加兰他敏原形从尿液中排出，占全部血浆清除量的20－25%。主要的代谢途径为N－氧化、N－去甲基化、O－去甲基化、葡萄苷酸化和差向立体异构作用。O－去甲基化作用在CYP2D6酶快代谢者中更重要。总放射活性通过尿及粪便的排泄速率在快代谢者和慢代谢者中非常相似。体外研究显示，细胞色素P450 2D6及P450 3A4为参与加兰他敏代谢最主要的酶。在快代谢者和慢代谢者中，原形加兰他敏及其葡萄苷酸化物占血浆中放射活性的大部分。在快代谢者血浆中，O－去甲基加兰他敏的葡萄苷酸化物也是一个重要的代谢产物。单次给药，在快代谢者和慢代谢者的血浆中均未测到非结合型加兰他敏的活性代谢物(去甲加兰他敏、O－去甲基加兰他敏和O－去甲基去甲加兰他敏)。而去甲加兰他敏在多次给药的患者血浆中出现，但所出现的比例不到加兰他敏含量的10%。临床试验表明加兰他敏在阿尔茨海默病患者中的血浆浓度比在年轻健康人中的血浆浓度高30－40%。有轻度肝功能损害的阿尔茨海默病(Child-Pugh评分为5－6分)患者的药代动力学参数与健康人相似，而中度肝功能损害的阿尔茨海默病患者(Child-Pugh评分为7－9分)的AUC及半衰期比健康人高约30%。对肾脏损害程度不同的年轻受试者使用加兰他敏进行了研究。加兰他敏的血浆浓度随肌酐清除率(CLCR)的下降而升高。中度(CLCR=52-104ml/分钟)及重度(CLCR=9-51ml/分钟)肾功能损害患者与年龄及体重相当的健康人(CLCR≥121ml/分钟)比较，平均血浆药物浓度分别增加了38%及67%。药代动力学分析及模拟结果显示，由于阿尔茨海默病患者加兰他敏的清除率较低，如果肾功能损害的患者肌酐清除率≥9ml/分钟，无需进行剂量调整。血浆蛋白结合:加兰他敏的血浆蛋白结合率低，为17.7±0.8%。在全血中，加兰他敏主要分布在血细胞中(52.7%)和血浆的水分中(39.0%)，而与血浆蛋白结合的部分只占8.4%。全血加兰他敏浓度与血浆加兰他敏浓度的比值为1.17。

二、氢溴酸加兰他敏片的不良反应

双盲数据——报告发生率大于等于1%的药物不良反应对参见了7项安慰剂对照，双盲临床试验的轻度到中重度阿尔茨海默型痴呆的4457名患者进行了本品安全性评价。所有数据信息如下。本品治疗患者中发生率大于等于1%的报告药物不良反应（ADRs）见表1。开放标签数据——发生率大于等于1%的药物不良反应对参加了5项开放标签临床试验的阿尔茨海默型轻度到中重度阿尔茨海默型痴呆的1454名患者进行了本品安全性评价。所有数据信息如下。在这些试验中，本品治疗患者中发生率大于等于1%的药物不良反应（包括跌倒，在开放标签试验中发生率为6.5%）并且没有出现在表1中的。双盲和开放标签数据——发生率小于1%的药物不良反应在双盲和开放标签临床试验数据集中，本品治疗患者中发生率小于1%的药物不良反应列于见表2中。【注释：下面两个表格所列的个人事件相同。这两个表格的不同之处是用于评价每个事件发生频率的信息来源，表3是自发报告的发生率，表4是流行病学或临床试验的精确发生率。当从公司核心说明书收集当地标签，要根据当地法规要求或指导原则，这两个表格只有一个作为上市后的数据。在表3中，列出的是基于自发报告发生率按频率分类的药物不良反应。在表4中，列出的是基于临床试验发生率按频率分类的药物不良反应。】

三、加兰他敏,新斯的明可以用于高位截瘫吗

加兰他敏对肌张力增高的患者不能用，高位截瘫治疗不当必迟发缺血性脊髓再度损害导致痉挛性高位截瘫，新斯的明是神经元变性疾病重症肌无力的诊断药，根本不是对症药特。用后还有很大的副作用，看来用这些药不是专业医生所为。

高位截瘫是胸以上的脊髓损伤所致，发病早期西医手术只是恢复了椎管口径免使神经再度受损导致病情加重，但受损的神经仍出于麻痹休克状态而不能恢复。其神经功能的恢复除自身修复外，需以下方案进行治疗才能有望恢复，若受损神经因时间过长继发缺血变性则本病恢复无望，且会变症丛生发生痉挛性截瘫（抽筋，僵硬，束缚，抖动，肌肉发紧），，严重的伴发肌萎缩而致终残。没提供资料只能为你提供理论性治疗方案：1、采用中药增强改善脊髓血液循环，使受损神经得到充分的血供以养神经。2、中西医结合软化瘢痕预防受损神经缺血坏死为神经再生修复创造有利的条件。3、同时兴奋激活受损后麻痹休克的神经使受损神经获得再生修复才能缓解痉挛获得运动，二便等各种功能的最佳恢复。锻炼方面要根据病情专业设计方案。提示，治疗不当延误治疗受累神经会继发缺血坏死，本病恢复无望，需帮助发来术前后磁共震照片为你指导。

四、氢溴酸加兰他敏片的药理毒理

药理作用药物类别：抗痴呆药物；ATC编码：N06DA04.加兰他敏是一个选择性、竞争性及可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。此外，加兰他敏还可通过与烟碱性受体变构位点结合而提高乙酰胆碱的内在作用。通过以上作用机制增强了胆碱能系统的活性，改善了阿尔茨海默患者的认知功能。毒理研究遗传毒性加兰他敏Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、CHO细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。致癌性对大鼠进行的24个月的致癌性试验中，在10mg/kg/天(以mg/m[sup]2[/sup]为单位，为人体最大推荐服药剂量的4倍；以AUC计算为人体的6倍)及30mg/kg/天(以mg/m[sup]2[/sup]为单位，为人体最大推荐服药剂量的12倍；以AUC计算为人体的19倍)剂量组观察到子宫内膜腺癌发生率轻微增加。雌性大鼠在2.5mg/kg/天(以mg/m[sup]2[/sup]为单位，与人体最大推荐服药剂量相当；以AUC计算为人体的2倍)剂量下，雄性大鼠至最高剂量30mg/kg/天(以mg/m[sup]2[/sup]为单位，为人体最大推荐服药剂量的12倍；以AUC计算为人体的12倍)没有发现肿瘤方面的改变。对转基因小鼠(P53缺陷)进行了剂量最高至20mg/kg/天的6个月口服致癌性研究，对雄性及雌性小鼠进行了24个月口服致癌性研究，剂量最高至10mg/kg/天(以mg/m[sup]2[/sup]为单位，为人体最大推荐服药剂量的2倍；以AUC计算与人体相当)，均未发现本品具有致癌性。致突变性本品进行了以下致突变毒性研究：体外组氨酸缺陷型鼠伤寒沙门菌或大肠埃希杆菌的回复突变试验、体外小鼠淋巴瘤测定、体内小鼠微核试验或体外中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验。研究没有发现本品具有致突变性。生殖毒性雌性大鼠交配前14天及雄性大鼠交配前60天给药，剂量达16mg/kg/天(按mg/m[sup]2[/sup]推算，相当于人最大推荐剂量[MRHD]的7倍)，未见对生育力的影响。妊娠大鼠与家兔给药剂量分别达16和40mg/kg(分别为人治疗剂量的25倍和63倍)，未见致畸作用。大鼠在剂量为16mg/kg/天时可见骨骼异常发生率非显著性增加。